Желудочно-кишечные гормоны и их связь с бариатрической хирургией

Апрель 2009

Дэниел Дж. Росен, доктор медицинских наук, Элфонс Помп, доктор медицинских наук, член Американского хирургического колледжа

Введение

Когда большинство из нас изучали желудочно-кишечную физиологию, холецистокинин считался ферментом. Оказалось, что на самом деле это, кроме того, мощный эндокринный гормон. Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) продуцирует десятки пептидов, которые вводятся в кровоток и вызывают множество эффектов, связанных с усвоением питательных веществ и энергетическим балансом. Поскольку многие из этих механизмов были выявлены в течение последнего десятилетия, некоторым практикующим хирургам недостает полного понимания того, как эти гормоны работают и как могут быть изменены хирургическим путем.

По мере того, как питательные вещества проходят через кишечник и входят в контакт с аргетаффинными клетками, выстилающими ЖКТ, выделяются различные гормоны. Гормоны верхнего отдела ЖКТ начинают выделяться, как только пища поступает в двенадцатиперстную кишку. Как только питательные вещества достигают задней кишки, выделяются дополнительные гормоны, первоначально называвшиеся «тормозящими подвздошную кишку», способствующие возникновению чувства насыщения и улучшению усвоения питательных веществ. Бариатрические и метаболические хирурги, в частности, нуждаются в практических знаниях того, как определенные гормоны, выделяемые специальными кишечно-эндокринными клетками, выстилающими ЖКТ, могут влиять на чувство голода, изменять контроль глюкозы и воздействовать на энергетический гомеостаз.

В общем, пациенты с ожирением и диабетом 2 типа склонны к связанному с питанием хронически повышенному выделению гормонов передней кишки и висцерального жира (таким как лептин) с сопротивлением конечного органа, обычно связанным с понижающей регуляцией рецептора. Это приводит к высокому уровню глюкозозависимого инсулинотропного пептида, холецистокинина и инсулина без достижения насыщения или достаточного контроля глюкозы и жиров. Все это дополняется недостимуляцией гормонов задней кишки. Вместе это разбалансирует систему энергетического гомеостаза, повышается потребление пищи, а организм неспособен справиться с проявляющимися в результате гипергликемией и гиперлипидемией. В результате стимулируется нездоровое отложение жира.

Грелин

Грелин можно назвать гормоном голода. Было обнаружено, что он имеет сильное воздействие на усвоение питательных веществ и достижение положительного энергетического баланса. При прямом введении гормон повышает количество съеденной за один прием еды, уменьшает интервал между приемами пищи и способствует отложению жира. Грелин продуцируется непосредственно в желудке, высочайшая концентрация продуцирующих грелин клеток находится на дне. По сути, грелин – это гормон, который стимулирует аппетит и, как было выяснено, его уровень повышается до начала приема пищи. Грелин механически оптимизирует желудок для максимального потребления, усиливая опорожнение желудка и перистальтику кишечника для улучшения потока питательных веществ. Уровень грелина падает в зависимости от потребленных калорий, но организм в первую очередь реагирует на сложные углеводы. В начале человеческой эволюции питание состояло преимущественно из овощей с небольшим количеством белка и жиров, дополняющих обычное потребление калорий. Это привело к развитию механизма обратной связи, который подавляет выделение грелина не так активно при употреблении жиров, как при эквивалентном потреблении углеводов. По всему ЖКТ расположены чувствительные к питательным веществам клетки, функционирующие аналогично вкусовым рецепторам. Эти клетки сообщаются с выделяющими грелин клетками в желудке через афферентные волокна блуждающего нерва.    

Грелин действует не только на желудок. Он напрямую подавляет секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы, и блокада грелина улучшает вызванную глюкозой секрецию инсулина. Воздействие грелина на инсулин негативно влияет на метаболизм принятой глюкозы и жира, и может приводить к гипергликемии и повышению уровня триглицеридов. Современное высокожирное, высокобелковое и богатое сахарами питание поддерживает неестественно высокие уровни грелина, что может приводить к перееданию. Высокий уровень грелина может способствовать долгосрочному набору веса, поскольку он является конкурентом инсулина, который сам по себе является одним из центральных гормонов насыщения на уровне гипототаламуса. Грелин достигает мозга с кровью и через грелиновые рецепторы в блуждающем нерве, способствуя появлению чувства голода и снижению скорости обмена веществ. Потребление высокопитательной пищи раздражает сенсоры удовольствия. Грелин также участвует в деятельности мозга по подкреплению еды и других привычек. Для поддерживания веса уровень грелина должен быть сбалансирован с уровнем других пептидов, выделяемых кишечником, поджелудочной железой и висцеральной жировой тканью. Это позволяет регулировать чувства голода и насыщения в зависимости от жировых запасов тела и калорийности употребленной пищи.

Было доказано, что уровень грелина повышается по мере снижения веса. Как мощный возбудитель голода и инициатор приема пищи, он может влиять на последующий набор веса и помогает объяснить, почему похудение с помощью диеты столь часто становится неуспешным. Вероятно, лапароскопическое бандажирование желудка также повышает уровень грелина со временем в зависимости от потери веса, хотя некоторые исследования противоречат этому. Рукавная гастрэктомия, проводимая либо в рамках билиопанкреатического шунтирования с выключением двенадцатиперстной кишки, либо в качестве отдельной лапароскопической операции, позволяет достичь радикального снижения уровня циркулирующего грелина, поскольку при этом удаляется большая часть желудка, включая дно.

Продуцирующие грелин клетки P/D1 располагаются преимущественно в дне желудка. Хорошо зарекомендовавший себя способ поддерживания низкого уровня грелина с учетом будущего снижения веса заключается в максимальной резекции желудка, включая дно. Это дополняет ограничивающий эффект операции, значительно снижая чувство голода. Было доказано, что снижение уровня грелина снижает базальные уровни инсулина, улучшает стимулируемое глюкозой выделение инсулина и повышает чувствительность к инсулину. В настоящее время не всеми признано, что желудочное шунтирование вызывает изменения уровня грелина. Обычно, уровень грелина после желудочного шунтирования по Ру ниже, несмотря на постоянное снижение веса, по сравнению с худыми, страдающими ожирением и соблюдающими диету контрольными пациентами. Однако культя желудка сохраняет потенциальную возможность производства грелина либо через блуждающий нерв, если он неповрежден, либо системно. Были случаи повышения грелина после ЖШ до уровня, превышающего контрольные показатели у больных ожирением. Достаточно сказать, что лапароскопическая рукавная гастрэктомия, вероятно, превосходит желудочное шунтирование в показателях снижения грелина до самого низшего возможного уровня и долгосрочного поддерживания низкого уровня как натощак, так и после приема пищи. Низкий уровень грелина может быть ключом к смещению баланса с анаболизма к катаболизму, и должен стать желаемым последствием любой операции, призванной бороться с метаболическими расстройствами, такими как ожирение и диабет.

Холецистокинин

Холецистокинин производится I-клетками проксимального кишечного тракта и выделяется в присутствии сложных белков и жиров. Холецистокинин выделяется, когда пища поступает в двенадцатиперстную кишку, и заставляет желчный пузырь сжиматься и выпускать концентрированную желчь. Этот гормон напрямую зависит от здоровья и функционирования бета-клеток поджелудочной железы и повышает выделение инсулина. Холецистокинин замедляет опорожнение желудка и выделение кислоты париетальными клетками желудка. Это может способствовать ощущению сытости. Холецистокинин вызывает насыщение в мозгу как через кровь, так и напрямую через блуждающий нерв. Активируемая холецистокинином сигнальная система в блуждающем нерве противоположна действию грелина. Внешнее вмешательство холецистокинина приводит к уменьшению размера порций. Понижающая регуляция рецепторов холецистокинина приводит к усилению чувства голода, увеличению размеров порций и потреблению избыточных калорий у людей, вероятно потому, что сигнальная система грелина остается без противодействия.

Холецистокинин теряет эффективность при долгосрочном снижении веса, поскольку постоянное повышение (которое наблюдается при высокожирных диетах или внешнем воздействии) быстро приводит к потере его аноректических воздействий благодаря понижающей регуляции рецепторов и уменьшению интервалов между приемами пищи. Как изменяется секреция холецистокинина после бариатрической операции, пока не ясно, и данные изменения вряд ли являются основной причиной снижения веса. В одном из исследований было выявлено, что после вертикальной бандажированной гастропластики не наблюдается изменений в уровне холецистокинина натощак, но происходит значительный рост его выделения после приема пищи. Это противоречит исследованию Келлама и др., согласно которому секреция холецистокинина после употребления смешанной пищи у пациентов после вертикальной бандажированной гастропластики и после ЖШ по Ру снижалась незначительно. У пациентов, перенесших еюноилеальное шунтирование, наблюдалось повышение плотности I-клеток в кишечнике рядом с анастомозом. Неясно, как изменения влияют на насыщение и снижение веса, если влияют вообще.

Глюкозозависимый инсулинотропный пептид

Глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ГИП) – это гормон, выделяемый К-клетками, расположенными в проксимальном кишечнике. Этот пептид выделяется в присутствии простых высокоэнергетичных питательных веществ, таких как глюкоза и свободные жирные кислоты, и способствует сохранению энергии, а не чувству насыщения. Во время эволюции нашей кишечной гормональной системы возможности потребления высококалорийной пищи были редки, а поэтому гормональная реакция, отдающая приоритет накоплению мышц и жира, а не наступлению чувства насыщения и прекращению приема пищи, служила преимуществом для выживания в течение последующих периодов ограниченного потребления пищи. Хотя название «глюкозозависимый инсулинотропный пептид» описательно, оно не упоминает клинически более значимую роль ГИП в метаболизме жиров и отложении лишнего веса. ГИП называют также инкретином, наряду с гормоном задней кишки ГПП-1, и, как предполагает его название, он воздействует на бета-клетки поджелудочной железы и усиливает выделение инсулина. На рецептор ГИП также воздействуют различные не панкреатические ткани, включая кости, кишечник, желудок, мозг и жировую ткань. ГИП активирует переносчик глюкозы GLUT4 в периферийных тканях, а также липопротеин липазу и липогенез в жировых клетках для очищения крови от жирных кислот. Интересно, что прекращение подачи сигнала ГИП путем блокады рецептора, оказывается, защищает от ожирения и диабета в генетически сконструированной модели животного.

Люди, страдающие ожирением и диабетом, часто имеют вызванный питанием хронически высокий уровень ГИП с подавлением рецепторов периферийной ткани, что действует аналогично нечувствительности к инсулину. Это, вероятно, способствует развитию гипергликемии и гиперлипидемии, наблюдаемых у данных пациентов. Потеря веса, связанная с питанием, только способствует повышению отклика ГИП на высокопитательную пищу. Это ослабляет попытки похудеть, поскольку организм противостоит испытываемому голоданию, увеличивая запасы энергии в центральном и периферийных хранилищах. Рубино и др. продемонстрировали, что гипергликемия и гиперлипидемия, наблюдаемые в связи с хроническими повышениями уровня ГИП у пациентов с диабетом и ожирением, улучшаются после шунтирования проксимальной передней кишки. Лаферрере и др. продемонстрировали улучшение чувствительности к ГИП через месяц после ЖШ – до того, как была достигнута значительная потеря веса. Было доказано, что как желудочное шунтирование по Ру, так и билиопанкреатическое шунтирование с выключением двенадцатиперстной кишки приводят к значительному снижению уровня ГИП. Хотя метаболический синдром наиболее эффективно излечивается с помощью шунтирования, роль улучшения чувствительности к ГИП на фоне выключения передней кишки сложно отделить от значительной активации ГПП-1, вызванной повышенной доставкой питательных веществ задней кишкой. Лапароскопическое бандажирование желудка практически не влияет на уровень ГИП и других гормонов кишечника. Было продемонстрировано, что при лапароскопической рукавной гастрэктомии (ЛРГ) достигается быстрое разрешение диабета у 50% больных. Однако, поскольку грелин является преддиабетическим, а гормоны задней кишки, вероятно, немного активируются после ЛРГ, неясно, до какой степени на излечение влияет ГИП. В настоящее время разрабатываются лекарства для лечения ожирения и диабета, угнетающие рецептор ГИП. Выбирая операцию для лечения метаболического синдрома, нужно отдавать предпочтение той, которая снижает уровень циркулирующего ГИП и улучшает чувствительность к ГИП.           

Инсулин

Обычно инсулин не считается желудочно-кишечным гормоном, он выделяется бета-клетками поджелудочной железы при наличии пищи в двенадцатиперстной кишке и активируется как ГИП, так и холецистокинином. Наибольшее количество инсулиновых рецепторов находится в мышцах, жире и печени. Связанный инсулин транспортирует глюкозу и жирные кислоты в клетки для получения энергии. Низкий уровень инсулина способствует выработке жиров для метаболических нужд. Хотя инсулин выделяется для отложения питательных элементов, он также выполняет контр-регуляторную функцию, действуя как гормон насыщения. Инсулин является основным стимулятором выделения лептина из клеток висцерального жира пропорционально общему ожирению. Как инсулин, так и лептин противодействуют грелину, отключая центр голода и вызывая насыщение в гипотоламусе. Как и другие гормоны передней кишки, указанные выше, инсулин постоянно повышен у пациентов с ожирением и диабетом 2 типа. Бета-клетки у этих пациентов функционируют на пределе возможностей и неспособны создавать резкие выбросы, необходимые для переваривания богатой сахарами и жирами пищи. Хроническая гиперинсулинемия приводит к нечувствительности к инсулину в целевых тканях по мере снижения активности рецепторов. С течением времени, истощение бета-клеток приводит к ухудшению состояния диабета и повышению потребностей во внешнем инсулине.

Гипергликемия и гиперинсулинемия, наблюдаемые у больных диабетом 2 типа, улучшаются при снижении веса с помощью диеты, однако при операциях для снижения веса любого типа улучшение будет более серьезным и постоянным. После ЛБЖ все инсулиновые параметры, включая резистентность к инсулину по измерениям HOMA-индекса, улучшаются задолго до нормализации веса. Уровень инсулина натощак и инсулиновый отклик на глюкозную нагрузку значительно улучшаются после ЖШ по Ру и БПШ с выключением двенадцатиперстной кишки до значительной потери веса. Любая бариатрическая операция, позволяющая успешно снизить вес, улучшает уровень и функцию инсулина, но общее излечение от диабета (определяемое как отмена понижающих сахар лекарств и инсулина и/или показатель гликированного гемоглобина ниже 6.0) наблюдается у 48% пациентов после ЛБЖ, у 84% после ЛРГ, у 84% после ЖШ и у 99% после БПШ с ВДК. Исследование длительностью 5,5 лет показало, что бариатрическая операция эффективно предотвращает диабет, делая прогрессирование нечувствительности к глюкозе в 30 раз менее вероятным.

Снижение уровня инсулина может быть достигнуто несколькими способами. Ограничение потребления калорий в связи с оперативным вмешательством напрямую снижает уровень инсулина в крови. Снижение уровня грелина усиливает подавление секреции инсулина бета-клетками. Наконец, активация ГПП-1 – в 50 раз более мощного инкретина, чем ГИП – имеет глубокое воздействие на все аспекты продуцирования и секреции инсулина. Степень метаболического синдрома, включая гиперинсуленимию, гиперлипидемию и нечувствительность к инсулину, повышается вместе с ИМТ. Потеря веса улучшает чувствительность к инсулину и восстанавливает функцию инсулина как гормона насыщения. В ответ на изменения уровня глюкозы уровень инсулина вновь резко повышается, что регистрируется мозгом и приводит к ограничению потребления пищи и возвращению к нормальному уровню натощак вскоре после прекращения потребления пищи.

Гормоны задней кишки: глюкагоноподобный пептид (ГПП-1) и пептид YY

«Тормоз подвздошной кишки» клинически определяется как сильное чувство насыщения, которое развивается, как только пища достигает задней кишки. Этот феномен имеет эволюционное значение, поскольку дальнейшее потребление пищи при наличии питательных элементов в дистальной тонкой кишке будет приводить только к потере калорий со стулом. Чтобы предотвратить это, L-клетки задней кишки в конце подвздошной кишки и толстой кишке продуцируют ГПП-1 и пептид YY, которые останавливают потребление пищи и улучшают усвоение питательных веществ. ГПП-1 – потенциальный стимулятор выделения инсулина, зависящий от функционирования бета-клеток. Полагают, что этот гормон играет ключевую роль в излечении от диабета после желудочного шунтирования и выключения двенадцатиперстной кишки. Однако его также обвиняют в редких случаях гипогликемической гиперинсулинемии, отмечаемых после этих операций. Как пептид YY, так и ГПП-1 имеют рецепторы в центрах насыщения и метаболизма, где они приводят в действие механизмы ограничения голода и повышения скорости основного обмена веществ. Вероятно, в организме страдающих ожирением и диабетом людей выделяется меньше ГПП-1 и пептида YY при приеме пищи, чем у стройных. Скорее всего, это происходит потому, что многие полные люди имеют «доминанту верхнего кишечника» с чрезмерно длинной тонкой кишкой, которая слишком эффективно переваривает и усваивает калории. Поэтому остается слишком мало внутрипросветных питательных веществ, двигающихся вниз по кишечнику, для стимуляции выработки гормонов задней кишки.

Многие диеты и метаболические операции нацелены на активизацию ГПП-1 и пептида YY для приведения в действие сильного чувства насыщения. Эксенатид – первое из антидиабетических лекарств, воздействующих на ГПП-1, получившее одобрение FDA. При его использовании у больных диабетом улучшалось состояние, кроме того, было достигнуто небольшое снижение веса. Кишечная резекция или шунтирование у пациентов сопровождается поднятием ГПП-1 и пептида YY в ответ на пищевой стимул, что приводит к сокращению приема пищи и улучшению глюкозного гомеостаза. В модели прямой поставки глюкозы в заднюю кишку степень повышения уровня ГПП-1 и снижения уровня грелина напрямую зависит от длины шунтированной передней кишки. Клинически, эти результаты сходны с результатами операций с компонентом «малабсорбции» и позволяют достигать большего общего снижения веса и более высокой степени излечения диабета. Рукавная гастрэктомия, вероятно, является уникальной в отношении ускорения опорожнения желудка, что способствует меньшему механическому размельчению пищи и приводит к более сильному стимулированию задней кишки, чем наблюдается при других, чисто рестриктивных операциях.              

Выводы

Понимание работы гормонов ЖКТ и их роли в деятельности желудочно-кишечного тракта важно для метаболических хирургов, желающих консультировать пациентов по поводу подходящей операции с учетом их заболеваний. Операции, направленные на лечение ожирения и нарушений обмена веществ, изначально рассматривались как средства восстановления баланса системы, преимущественно для минимизации потребления излишних калорий посредством резекции или малабсорбции. Помимо того, что эти операции ограничивают количество потребленной еды, каждая из них приводит к различным изменениям профилей гормонов ЖКТ в последующем. По мере открытия и изучения различных механизмов действия кишечно-гормональной системы, изменяется и улучшается оперативное и лекарственное лечение ожирения и диабета. Это позволяет достигать оптимальных результатов с минимальными метаболическими осложнениями.

Записаться на консультацию и задать любые вопросы по бариатрическим операциям можно по тел. 8(495) 923-99-23 или по e-mail cheditor@dieta.ru